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优发娱乐怎样玩 痤疮治疗终于出新药了 | 全新一代外用维甲酸 Trifarotene

2019-12-27 14:24:13

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优发娱乐怎样玩 痤疮治疗终于出新药了 | 全新一代外用维甲酸 Trifarotene

优发娱乐怎样玩,美国fda在10月初批准了galderma公司 (是的,就是生产丝塔芙的那个高德美公司) 的0.005% trifarotene乳膏上市 (商品名 aklief),用于9岁及以上年龄寻常痤疮患者的治疗。

这条消息之所以让人关注,是因为这是几乎20年来第一款获批用于治疗寻常痤疮的维甲酸类药物。不过在此之前,trifarotene分子就已经引起过关注——2014年拿到了fda的孤儿药资格认定,用于治疗先天性鱼鳞病;2016年宣布 i 期临床试验取得进展,耐受性良好;虽然后续研究结果尚未看到,但其用于寻常痤疮治疗的临床试验倒是率先完成,获批上市。

类视黄醇/维甲酸类物质 (retinoids) 的研究和发展已经走过了将近百年的时间,1937年 karrer 等人因测定了维生素a (视黄醇 / retinol) 的分子结构获颁诺贝尔化学奖,而20世纪60年代stuettgen和kligman 等人对于维甲酸用于治疗皮肤疾病的研究,更是将皮肤科带入了一个全新的纪元,并且发展出了三代经典的维甲酸药物,成为现代皮肤科药物的三大基石之一:

第一代为非芳香类 (nonaromatics),包括维生素a (视黄醇)、全反式维a酸、异维a酸等;第二代为单芳香族 (monoaromatics),包括阿维a酯、阿维a等;

第三代则为多芳香族维甲酸 (polyaromatics),包括芳维甲酸、阿达帕林、他扎罗汀、贝沙罗汀等。

不过,虽然维甲酸类化合物已经有了超过2000种,但临床使用的药物种类却非常有限,外用药物更是多年没有太大的进展,直到被bjd杂志定义为第四代维甲酸的trifarotene终于在今年上市。

维甲酸类药物在皮肤科应用的发展历史

br. j. dermatol. (2018) 179, pp231–232

在今年6月,jaad上发表了2项trifarotene的3期临床试验结果,表明这款50μg/g浓度的trifarotene乳膏可以显著减少中度痤疮患者面部及躯干的炎性和非炎性皮损,iga/pga评分结果也可看出用药后的显著改善。

2项3期临床试验均为多中心随机对照试验,分别在美国、加拿大、欧洲、俄罗斯进行,共纳入了2420名9岁以上、面部及躯干中度痤疮的患者进行试验。中度痤疮按照面部iga评分3分 (≥20个炎性皮损及≥25个非炎性皮损),躯干pga评分3分 (患者可触及自行用药区域≥20个炎性皮损及20至<100个非炎性皮损) 的标准纳入。

按1:1分组,每日晚睡前1次使用50μg/g trifarotene乳膏或安慰剂,连续用药12周后的结果如下:

面部皮损

· 单药使用最早2周即可显著减少炎性及非炎性皮损

·面部炎性及非炎性皮损的清除 (绝对值及百分比) 均显著优于对照组,p<.001

·iga评分改善显著优于对照组,p<.001

·用药12周时,两项试验中的trifarotene组分别有29.4%及42.3%取得“治疗成功(facial success)”,对应的安慰剂组分别为19.5%及25.7%

躯干皮损

· 单药使用最早4周即可显著减少胸部、背部、肩部炎性及非炎性皮损

·躯干炎性及非炎性皮损的清除 (绝对值及百分比) 均显著优于对照组,p<.001

·pga评分改善显著优于对照组,p<.001

·用药12周时,两项试验中的trifarotene组分别有35.7%及42.6%取得“治疗成功(truncal success)”,对应的安慰剂组分别为25.0%及29.9%

面部痤疮皮损改善结果(from baseline to week 12)

j. am. acad. dermatol. 80.6 (2019): 1691-1699.

躯干痤疮皮损改善结果(from baseline to week 12)

j. am. acad. dermatol. 80.6 (2019): 1691-1699.

summary efficacy results

j. am. acad. dermatol. 80.6 (2019): 1691-1699.

药物安全性上,综合2项3期临床试验的结果来看,最常见的不良反应依然是【局部刺激】,也就是所有外用维甲酸常见的刺激反应,比如红斑、脱屑、干燥、刺痛、烧灼感,但基本都是轻度可耐受的,在2项试验的用药组中,分别只有1.9%和1.2%受试者因为局部刺激或过敏性皮炎中断治疗。相对较重的刺激反应在超过1200名药物组受试者中,只有9例报道 (包括5例刺激反应、1例用药部位疼痛、1例日晒伤、1例过敏性皮炎及1例用药部位糜烂),不过从发表的数据来看,并不算严重。不良反应评分最高值分别出现在第1周(面部)和第2-4周(躯干),随后即可良好耐受。

在长期应用方面,持续12个月的长期应用研究亦表现出良好的安全性、耐受性,以及最重要的,对皮损的持续改善。

trifarotene不良反应及耐受性数据

j. am. acad. dermatol. 80.6 (2019): 1691-1699.

trifarotene之所以让我如此感兴趣,主要因为以下几点:

1. 唯一一款选择性rar-γ受体激动剂

维甲酸之所以同时具有影响细胞生长、分化、凋亡、以及胚胎发育等等多效生物效应,依靠了众多分子、通路的介导,比如细胞维甲酸结合蛋白 (crabp i and ii)、细胞视黄醇结合蛋白 (crbp)、以及两大类经典的核受体:rar和rxr (the retinoic acid receptors and the retinoid x receptors)等。

rar和rxr同属核受体超家族,各自都有α, β, γ三个异构体,通过结合特定的dna序列 (比如rares) 诱导基因表达或者通过下调其它转录因子 (比如ap-1和nf-il6) 的作用抑制基因表达,从而实现对细胞的生物调节效应。

维甲酸作用模式图

br. j. dermatol. (2018) 179, pp231–232

不同组织中rar和rxr受体的分布是有差异的。以皮肤为例,rar-γ和rxr-α主要在表皮中表达,rar-β则主要在真皮中表达,至于rar-α则到处都有分布。从数量上来说,表皮中90%的rars受体都是rar-γ,而rar-γ受体直接和终末分化有关,因此它也是我们在皮肤科外用维甲酸药物治疗疾病时的主要靶点,比如痤疮,比如银屑病。

所以,trifarotene作为选择性rar-γ受体激动剂,避开了其他外用维甲酸中的rar-β受体激动效应,从而避免了rar-β受体直接介导的皮肤刺激反应。而这些皮肤刺激反应也一直是横亘在医生和患者面前的一座大山,医生处方时需要反复交代不良反应,大量患者也因为用药期间的不良反应中断药物使用。从3期临床试验来看,trifarotene更加良好的耐受性及更低的刺激性也印证了这一点。

维甲酸影响痤疮的机制

leslie baumann, cosmetic dermatology: principles and practice. 2nd ed. new york: mcgraw-hill professional, 2009

2、第一款用于躯干部位痤疮的外用维甲酸

临床上胸背部、肩部出现痤疮皮损十分常见,有研究发现躯干痤疮皮疹在56%的寻常痤疮患者中存在,躯干部寻常痤疮常常伴随面部痤疮同时出现,但实际也可以在青年甚至成人中作为始发症状出现。

尽管如此普遍,但有关胸、背等躯干部位痤疮的治疗研究却少之又少(果然这个社会是看脸的),并且在仅有的少量研究中,普遍样本量较小,且缺乏严格对照。对这些凤毛麟角的文献回顾发现,按照面部完全相同的标准和方式治疗躯干痤疮,尤其是外用药物,治疗结局与药物安全性似乎并不与面部完全一致。

因此,trifarotene迈出的这一步,可以说是第一次针对胸、背等躯干部位的痤疮治疗提供了优质的data,包括在皮损计数以及iga评分上都表现不俗。

3、对色沉的清除效果

在目前的各版本痤疮指南中,阿达帕林基本都作为外用维甲酸类药物的首选,相对平衡了药物效果及不良反应,但由于阿达帕林本身相对穿透性较弱,对色沉的清除效果一直差强人意;而使用其他维甲酸药物比如他扎罗汀,虽然淡化色沉作用更强,但刺激反应又过重,不少患者难以耐受,因此目前临床上常用光电手段淡化“痘印”,但光电治疗价格又相对偏高,尤其是对于痘痘高发的学生人群。

在前期的基础实验中,trifarotene对色沉的清除表现得可以说是超凡脱俗一骑绝尘遥遥领先独孤求败,不只是鄙视阿达帕林,甚至可以说是蔑视阿达帕林的存在;而且即便在紫外线的干预下,淡化色沉的效果依然极佳。同时由于是高度选择性rar-γ受体激动剂,刺激性相对较小,在和淡化色沉效果仍然不错的他扎罗汀相比,优势不言而喻。当然,这一点还有待后续临床的进一步验证。

br. j. dermatol. (2018) 179, pp442–456

最后总结,trifarotene是一款充满希望的药物,如果上市后的临床应用效果能够达到预期且安全性优异的话,冲进未来的痤疮指南指日可待,亦有希望成为外用维甲酸的一线选择。拭目以待。

也期待这款药物早日进入中国,让国内痤疮患者也能有更多选择。

参考资料

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·aubert, j., et al. (2018). nonclinical and human pharmacology of the potent and selective topical retinoic acid receptor‐γ agonist trifarotene.br. j. dermatol. 179(2), 442-456.

· balak, d. (2018). topical trifarotene: a new retinoid.br. j. dermatol. 179(2), 231-232.

·leslie baumann, cosmetic dermatology: principles and practice. 2nd ed. new york: mcgraw-hill professional, 2009

·tan, j., et al. (2019). randomized phase 3 evaluation of trifarotene 50 μg/g cream treatment of moderate facial and truncal acne.j. am. acad. dermatol., 80(6), 1691-1699.

·del rosso jq. truncal acne vulgaris: the relative roles of topical and systemic antibiotic therapy.j drugs dermatol.2007;6:148-151.

·megan brooks, fda oks trifarotene, first new retinoid acne cream in 20 years, medscape medical news, october 04, 2019

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封面图片| curology

first published & revised on nov 26, 2019

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